公元前180年三月，吕后在完成祭祀仪式返回宫殿途中，经过轵道时，突然遭遇了一只灰色野兽般的动物。这只猛兽迅速扑向她的腋下，致使她受了伤，随后便神秘消失无踪。吕后对此事十分在意，专门请人占卜，结果指向了已故赵王刘如意的作祟。无论此说法是否真实，自那以后，吕后的腋窝伤痛持续不断，医治无效。到了七月份，病情加重，几乎到了危及生命的地步，吕后不得不未雨绸缪，提前做出安排。
吕后最牵挂的，莫过于自己去世后吕氏家族的未来安危。于是，她命令赵王吕禄担任上将军，掌控北军，另一侄子吕产则统领南军。同时，吕后严肃告诫二人：“高帝已定天下，与群臣立下约定，谓非刘氏王者，天下共击之。如今吕氏为王，臣下不服。我若崩逝，帝年幼，群臣恐生变故，务必掌握兵权守卫宫廷，切勿送丧外出，莫让他人控制。”（引自《史记》）这段话体现出吕后对局势的深刻洞察和谨慎防范。
汉高祖刘邦统一天下后，曾与大臣立下协议，明确非刘氏子孙不得称王，违者天下共讨。吕后虽是刘邦原配，却让吕氏诸人称王，公然违背此约，激起朝中臣子强烈不满。吕后在世时，这种不满多被压抑，但她一旦去世，群臣反抗的可能性骤增。加之当时皇帝年幼，权力真空极易引发乱局，吕后此番叮嘱尤显重要，确保吕氏能牢牢掌握军权，守护宫廷安全。她甚至强调：“绝不可为我送葬，防止被他人所制。”只要牢牢掌握军队，吕氏短期内难被清算，后续则可稳步布局。
展开剩余76%为将吕氏家族命运与刘氏皇室紧密绑定，吕后还留下遗诏：“大赦天下，以吕王产为相国，以吕禄女为帝后。”（引自《资治通鉴》）临终前的这番安排体现了她的用心良苦，然而正如当年刘邦病重前为戚夫人与刘如意所做的布置，终究注定徒劳无功。无论安排多周密，皆无法改变他们离世后事态的不可控走向。
果然，刘邦去世不久，刘如意和戚夫人便被吕后除去；而吕后死后，吕氏家族迎来了灭顶之灾。吕后一逝，诸吕开始密谋造反，虽心怀忌惮朝中重臣与刘氏皇族，但终究胆怯未敢轻举妄动。此事被朱虚侯刘章得知。刘章乃刘邦庶长子刘肥之次子，封号朱虚侯，居住长安，与吕禄之女联姻。因妻缘故，他得知诸吕密谋，遂暗中告知其兄齐王刘襄，策划兄弟合力推翻诸吕，刘襄遂欣然应允，举兵讨伐吕氏，还意图联合各诸侯共除吕氏。吕产闻讯后，派遣颖阴侯灌婴出兵抵御。
然而，灌婴驻军荥阳后拒绝进攻齐军，原因在于击败齐军将助长吕氏实力，反而不利诛灭吕氏阴谋。他遂与齐王及诸侯暗中联络，约定待吕氏真正作乱时，再出手一举铲除。诸吕本计划趁灌婴与齐王两败俱伤之际起事，奈何时机未到且双方未能会师。吕禄、吕产掌握南北军队，是他们图谋不轨的关键，也是朝中重臣难以自保的症结。
面对诸吕造反难度极大，而重臣和刘氏皇族同样难以迅速铲除诸吕。此时，绛侯周勃与丞相陈平密谋策划，绑架了曲周侯郦商。绑架郦商的目的在于借其子郦寄说服吕禄交出北军将军印，恢复军权于周勃。郦寄与吕禄为挚友，深得其信任。郦寄遂以劝说者身份前去：“高帝与吕后共定天下，九王皆经群臣认可，布告诸侯，普受承认。今太后驾崩，皇帝幼弱，君佩赵王印，未守国边，反留兵于此，引起诸侯疑虑。为何不归还将印，令兵权归太尉，愿梁王执相国印，与群臣共守江山？齐兵必退，大臣安心，君亦高枕无忧，此乃万世之利。”（引自《资治通鉴》）
吕禄被郦寄说服，心动交印之意，且通知诸吕，然诸吕意见分歧，未成行，但吕禄已开始动摇。郦寄屡次邀吕禄出猎，拜访姑母吕嬃，虽遭斥责，吕禄依然我行我素，早已忘却吕后临终时的嘱托。
至九月，出使齐国的郎中令贾寿归来，劝吕产速入宫自保。周勃获悉后，谋求进入北军，继续利用郦寄蒙蔽吕禄：“皇帝令太尉守北军，意图收回君之封国，速归还将印辞职，否则祸患将至。”吕禄如郦寄所言，将北军印交予周勃，自身脱身。吕产浑然不觉，进入未央宫图谋作乱时，遭朱虚侯刘章所杀。
正如周勃所言：“祸首仅吕产，今已诛，天下太平。”吕产一死，诸吕威胁消弭，周勃随即展开追捕，男女老幼无一幸免。短短两月，诸吕被血洗殆尽。
吕后曾费尽心思，将吕氏家族推上权力巅峰，力图使其与刘氏皇室共掌天下。然此辉煌如昙花一现，吕后一逝，吕氏与刘氏终成敌对，非你死即我亡，最终死的是吕氏。且其灭亡惨烈，不分男女老少，昔日“祸不及出嫁女”之言此处全无用武之地。连汉惠帝刘盈的数子亦未能幸免，足见朝中重臣对吕氏家族的深恶痛绝与彻底清算之决心。
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